Pierwsze informacje o Zakliczynie znaleźć można u Jana Długosza, ale miasto jest najprawdopodobniej dużo starsze, występowało jednak w dokumentach pod inną nazwą. Jeśli przypuszczenia historyków są prawdziwe, pisana historia Zakliczyna sięga wieku XII, może nawet XI. Formalnie miastem został Zakliczyn w wieku XVI, za czasów panowania Zygmunta Augusta. Obecnie Zakliczyn jest najmniejszym miastem w Małopolsce, liczy niewiele ponad 1500 mieszkańców.
Pisana historia Zakliczyna rozpoczyna się od wzmianki w "Liber beneficjorum" Jana Długosza , ale znajdująca się na miejscu obecnego miasta osada należała do opactwa Benedyktynów w Tyńcu już w XI wieku za sprawą rodu Gierałtów. Po śmierci Pakosza, właściciela tych ziem, wdowa przekazała je zakonowi. Prawdopodobnie dzięki Benedyktynom powstała już w XII wieku parafia rzymsko - katolicka, choć pierwsze pisane informacje na ten temat pochodzą z roku 1326. W roku 1557 nabył od Benedyktynów kilka wsi w tym rejonie Wawrzyniec Spytek Jordan . Jego starania sprawiły, że 17 lipca 1557 roku król Zygmunt August wydał przywilej lokacyjny miasta na prawie magdeburskim. Nowy właściciel określił również granice, organizację administracji i nazwę miasta - Zakliczyn, zastrzegł sobie również prawo wyboru burmistrza. Mieszczanie otrzymali prawo do dwóch jarmarków w roku, uwolnienie od ceł i myt na 30 lat, ponadto prawo do połowów ryb w Dunajcu. Ich obowiązkiem było natomiast wybudowanie w ciągu roku domu, jeśli ktoś nie dopełnił tego wymogu tracił grunt pod budowę.
Od początku miasto miało charakter bardziej rzemieślniczy niż rolniczy. Według danych z roku 1581 roku w mieście działało 64 rękodzielników - m. in. szewcy, krawcy, kuśnierze, bednarze, kołodzieje, garncarze, piekarze i rzeźnicy. W mieście istniały dwa młyny, folusz i łaźnia. Po śmierci założyciela kolejnymi właścicielami Zakliczyna były rodziny Sobków, Zborowskich, następnie Tarłów. To właśnie Zygmunt Tarło sprowadził do miasta pierwszy w Polsce zakon Franciszkanów Reformatów. W XVIII wieku po raz kolejny zmienili się właściciele Zakliczyna - miasto przeszło z rąk Tarłów na własność Lanckorońskich, którzy byli jego właścicielami do roku 1886. Z inicjatywy jednej z przedstawiciele tej rodziny, hrabiny Justyny Lanckorońskiej powstała w 1817 roku pierwsza trzyklasowa szkoła dla dzieci z Zakliczyna i okolicznych wiosek.
Na początku XX wieku Zakliczyn liczył ponad 1200 mieszkańców. W roku 1914 miasto zostało zajęte przez wojska rosyjskie, co przyczyniło się do zniszczenia miasta. Szkoła zamieniona została na szpital wojskowy, a w pobliżu miasta toczyły się w latach 1914 - 1915 walki oddziałów rosyjskich, austro - węgierskich i niemieckich.
Po zakończeniu działań wojennych miasto ponownie zaczęło się rozwijać, przybywało warsztatów rzemieślniczych, kwitł handel. Mimo to, w wyniku reformy administracyjnej w latach 30. XX wieku Zakliczyn utracił prawa miejskie.
W czasie II wojny światowej Zakliczyn nie został zniszczony, Niemcy wywieźli natomiast kilkuset mieszkańców narodowości żydowskiej do obozu w Bełżcu. Po wojnie Zakliczyn rozwijał się jako miejscowość letniskowa i stolica gminy, która w 1975 roku znalazła się na obszarze województwa tarnowskiego.
Obecnie miasto znajduje się w powiecie tarnowskim. W styczniu 2006 roku po kilkudziesięcioletniej przerwie Zakliczyn ponownie otrzymał prawa miejskie.
